淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）是一种关键的免疫检查点分子，早在1990年便被克隆出来。其基因的同源性与CD4基因约为20%，编码一个包含498个氨基酸的跨膜蛋白。该蛋白含有四个免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域（D1-D4），特有的胞质尾部包含“KIEELE”基序和谷氨酸-脯氨酸（EP）重复序列，这些结构对于LAG3的免疫调节功能至关重要。

LAG3主要在活化的T细胞（CD4⁺、CD8⁺）、调节性T细胞（Tregs）、自然杀伤细胞（NK细胞）、B细胞及浆细胞样树突状细胞（pDCs）等免疫细胞表面表达。在肿瘤微环境中，LAG3通常与PD1等其他抑制性受体共同表达于耗竭的T细胞上，这种表达通过抑制T细胞的增殖和细胞因子分泌，参与肿瘤的免疫逃逸过程。

LAG3与T细胞受体（TCR-CD3复合物）持续结合，并在T细胞激活后迁移至免疫突触（IS）。其胞质尾部的EP重复序列通过降低免疫突触局部的pH值，破坏CD4/CD8共受体与酪氨酸激酶Lck之间的锌离子（Zn²⁺）结合，从而导致共受体- Lck复合物的解离，最终抑制TCR下游信号的传导。这一过程并不依赖于其经典配体MHCⅡ类分子，揭示了LAG3独立抑制T细胞功能的核心机制。

LAG3的主要配体包括MHCⅡ类分子、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）及肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）等。其D1结构域的Loop2区域（Gly¹⁰⁷-Pro¹¹⁵）是配体结合的关键部分，与MHCⅡ类分子和FGL1的结合均依赖于该区域。同时，LAG3通过D2结构域形成同源二聚体，分别依赖于不同的氨基酸残基来增强与配体的结合能力。

LAG3与PD1在T细胞耗竭中存在协同效应。在慢性感染和肿瘤模型中，单独阻断LAG3或PD1对T细胞功能的恢复效果有限，而联合阻断则显著逆转T细胞耗竭，增强细胞因子分泌和增殖能力。这可能与LAG3和PD1通过不同的机制抑制TCR信号有关，LAG3主要干扰共受体-Lck相互作用，而PD1则通过SHP-1/2抑制下游信号。

LAG3通过异常调控IL2的途径抑制免疫应答，这种失衡与多种疾病的发展密切相关。例如，在43例眼内黑色素瘤（UM）组织样本中，有25例（约58%）检测到LAG3表达，且这一基因在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中均有显著表现。在存在组织病理学高危因素的UM病例中，LAG3基因表达显著上调。此外，LAG3阳性的TILs及mRNA高表达患者的无病生存率（DFS）显著降低，这提示LAG3可能作为UM高危患者的预后生物标志物。

在乳腺癌组织中，LAG3阳性上皮内肿瘤浸润淋巴细胞（iTILs）的出现与乳腺癌特异性生存率（BCSS）的改善相关。研究显示，约53%的PD-L1阳性肿瘤及61%的PD-1阳性肿瘤中均存在LAG3阳性iTILs，且LAG3阳性CD8⁺iTILs的共浸润时，BCSS更为出色。这提示LAG3阳性iTILs可能反映机体的抗肿瘤免疫活性，其存在预示着更有效的免疫应答。

在接受nivolumab单药治疗的晚期胃癌患者中，LAG3阳性TILs的存在与治疗应答率降低相关，同时LAG3 mRNA水平高的患者的总体生存期（OS）显著缩短。此外，LAG3与肿瘤突变负荷（TMB）呈负相关，显示LAG3高表达可能通过抑制T细胞的浸润而降低免疫治疗的敏感性。

随着对LAG3的研究深入，开展了多种靶向LAG3的药物临床试验，包括BMS-986016（relatlimab），该药物已显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。另外，一些抗LAG3的单克隆抗体和双特异性抗体也在研发中，显示出临床应用潜力。

综上所述，LAG3作为重要免疫检查点，在肿瘤免疫逃逸、自身免疫疾病及慢性感染中发挥着关键作用，为相关的生物医疗研究和药物开发提供了新方向。人生就是博-尊龙凯时期待为您的研究提供支持。