2025年7月10日，复旦大学的彭勃教授、上海交通大学的曹立教授以及复旦大学的饶艳霞教授作为通讯作者（邬静莹、王亚飞、李小钰、欧阳霈共同第一作者），在国际知名期刊《Science》（IF=569）在线发表了一篇题为《小胶质细胞替换疗法阻止小胶质细胞病在小鼠和人类中的进展》的研究论文。本研究开发了一种小胶质细胞替换疗法，通过替换中枢神经系统中致病基因突变的小胶质细胞，成功阻断了与CSF1R相关的脑白质病（ALSP）在动物模型和人类患者中的病程进展。

该研究首次在人类ALSP患者中系统性验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效。研究显示，患者在治疗后的24个月随访期间，疾病进展停止，运动功能保持，以及认知能力稳定。此外，基于全球ALSP患者的突变谱，研究团队首次建立了携带CSF1R热点突变的小鼠ALSP疾病模型（I792T和E631K），全面复现了ALSP的病理和行为特征，有助于为ALSP的研究提供可靠的动物模型。

成人发病型轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）是由CSF1R基因突变引发的小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病。患者通常在成年后发病，其病情进展迅速，主要表现为小胶质细胞减少、脑白质脱髓鞘、轴突肿胀、脑钙化、认知障碍和运动能力逐渐退化，最终导致严重的神经功能丧失。在过去，研究中采用的动物模型未能真实再现ALSP的关键病理特征，例如CSF1R杂合缺失模型和CSF1RΔFIRE模型，因此限制了有效治疗策略的开发。

为了克服这一限制，复旦大学彭勃教授团队于2020年在《Cell Reports》首次提出并实现了“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，并系统开发了三种替换路径。这一系列策略突破了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈，构建了可操作且机制清晰的小胶质细胞干预体系。团队进而提出了MISTER（基于小胶质细胞的替换干预策略），用于开展神经系统疾病的新型细胞治疗。

本研究采用新建立的I792T和E631K小鼠模型，实施了MrBMT干预，通过给ALSP模型小鼠喂食PLX5622药物以清除原有小胶质细胞，随后通过药物抑制骨髓功能，再从健康小鼠体内提取骨髓细胞并通过静脉注射移植。这些健康的骨髓细胞最终在大脑中转变为新的小胶质细胞，且发现成功替换超过90%的小胶质细胞后，观察到了髓鞘修复、轴突保护、神经电传导增强及运动与认知功能恢复等一系列治疗效果。

研究表明，替换小胶质细胞能够有效终止ALSP的病程进展，并改善神经功能。随着单细胞RNA测序的进行，进一步证实了替换细胞能够降低小胶质细胞异常的过度激活状态，并恢复少突胶质细胞的正常功能。此外，CCR2基因敲除小鼠的研究表明，通过测试替换大脑中携带CSF1R基因突变的小胶质细胞，被证实是阻止ALSP进展的关键。

结论是，小胶质细胞替换可有效纠正ASLP小鼠和人类的致病性CSF1R突变，并阻止疾病进展与改善神经功能。这项研究为ALSP的治疗提供了新的希望，并可能适用于其他与小胶质细胞功能障碍相关的中枢神经系统疾病。

从基础研究到临床转化的过程，证明了这种血统的成功。例如，通过使用Clodronate Liposomes进行巨噬细胞清除，研究为解决类似问题提供了思路。如果您在研究巨噬细胞，欢迎与我们的专业团队联系，为您提供系统的解决方案。人生就是博-尊龙凯时将为您提供更多的科研支持与服务。